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齊魯制藥研發(fā)戰(zhàn)線再傳佳音！

經(jīng)過(guò)科研人員近6年的艱苦科研攻關(guān)，齊魯制藥又一重磅炸彈抗癌新藥注射用硼替佐米于近日獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即將進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。這是繼吉非替尼上市一年半內(nèi)，公司獲批上市的第二個(gè)分子靶向抗腫瘤藥物。

硼替佐米是目前臨床治療多發(fā)性骨髓瘤的一線特效靶向藥物，齊魯制藥這一成果，將為國(guó)內(nèi)數(shù)以十萬(wàn)計(jì)的病患帶來(lái)更多的用藥選擇，惠及眾多人群。

在被免疫療法、抗體藥物等熱詞頻頻刷屏的當(dāng)今腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，“多發(fā)性骨髓瘤”“硼替佐米”等關(guān)鍵詞聽(tīng)起來(lái)不那么時(shí)髦。但當(dāng)我們了解了硼替佐米及其在多發(fā)性骨髓瘤治療中的地位、了解了齊魯制藥的硼替佐米開(kāi)發(fā)概況之后，我們會(huì)重新認(rèn)識(shí)這個(gè)疾病、認(rèn)識(shí)硼替佐米，并進(jìn)一步加深對(duì)齊魯制藥在仿制藥研發(fā)方面所秉持的理念和取得成效的認(rèn)識(shí)。

發(fā)病率逐年上升的第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是繼淋巴瘤之后的第二多發(fā)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨髓中克隆性漿細(xì)胞惡性增殖為特征，臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、腎功能不全、貧血和骨質(zhì)破壞等。

2018年，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)美國(guó)MM新發(fā)病例為30770例（發(fā)病率約9-10/10萬(wàn)），新死亡病例為12770例；而2004年報(bào)道新發(fā)病例為15270例，新死亡病例11070例，新發(fā)病例數(shù)增長(zhǎng)較快。我國(guó)MM發(fā)病率比歐美略低，2000年初報(bào)道的發(fā)病率為1-2/10萬(wàn)，隨著醫(yī)學(xué)診斷水平的提高和人口老齡化，發(fā)病率應(yīng)逐年提升，有業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)，當(dāng)前這一數(shù)據(jù)約為6-10/10萬(wàn)。

巨大療效突破，大幅延長(zhǎng)患者壽命甚至治愈

MM的治療以藥物為主。二十世紀(jì)，以烷化劑為主組成的治療方案在臨床使用長(zhǎng)達(dá)四十年，總體緩解率低，毒副作用較大，患者中位生存期僅3-4年。

自二十世紀(jì)末開(kāi)始，兩類(lèi)新型藥物的出現(xiàn)給MM的治療帶來(lái)突破。一類(lèi)是免疫調(diào)節(jié)劑，如Celgene公司開(kāi)發(fā)的沙利度胺、來(lái)那度胺；一類(lèi)是蛋白酶體抑制劑，如Millennium公司開(kāi)發(fā)的硼替佐米。
 
過(guò)去十幾年來(lái)，MM患者的緩解率得到大幅提升，中位生存期延長(zhǎng)到5-7年，少部分低?；颊呱踔聊軌蛑斡?，很大程度上是因?yàn)檫@兩類(lèi)新型藥物的廣泛應(yīng)用。

硼替佐米作為首個(gè)蛋白酶體抑制劑，自2003年首次上市以來(lái)，臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)展，在初診、復(fù)發(fā)患者中獲得大量臨床應(yīng)用證據(jù)，使該藥成為所有MM患者的基礎(chǔ)治療藥物。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）多發(fā)性骨髓瘤指南（2018年版）中，優(yōu)先推薦五種聯(lián)合用藥方案用于初診患者的誘導(dǎo)治療，硼替佐米是其中四種方案的主要藥物。

免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺作為MM治療的另一種新型藥物，也是誘導(dǎo)治療、復(fù)發(fā)患者治療的主要藥物之一，而且是唯一獲NCCN（2018年版）優(yōu)先推薦用于維持治療的藥物。該藥同樣是國(guó)內(nèi)企業(yè)爭(zhēng)相仿制的目標(biāo)。

擁有獲諾貝爾獎(jiǎng)“基因”的藥物 多年位列全球抗腫瘤品牌藥銷(xiāo)售TOP10榜單

硼替佐米是高選擇性的可逆性蛋白酶體抑制劑，由Millennium公司開(kāi)發(fā)，由西方國(guó)家公司分別在全球不同地區(qū)銷(xiāo)售。

蛋白酶體是溶解蛋白的大分子復(fù)合物，通過(guò)泛素——蛋白酶體途徑參與多種蛋白質(zhì)和調(diào)節(jié)蛋白的降解過(guò)程，從而參與血管新生、細(xì)胞黏附、細(xì)胞因子生成和細(xì)胞凋亡等多種細(xì)胞生物過(guò)程。泛素——蛋白酶體通路成為腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)的重要靶標(biāo)，一系列藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。該通路的發(fā)現(xiàn)者因該成果獲得2004年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

 泛素——蛋白酶體通路的蛋白質(zhì)降解圖示

（圖片來(lái)源： Development of the Proteasome Inhibitor PS-341. The Oncologist, 2002, 7:9-16.）

硼替佐米最初合成于九十年代初，1998年進(jìn)入臨床，2003年5月通過(guò)快速通道被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為MM的三線治療，其后逐步成為基礎(chǔ)治療藥物。

硼替佐米作為MM的突破性藥物，其優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在以下方面：1. 發(fā)揮作用快。傳統(tǒng)藥物至少需要治療1年才能達(dá)到平臺(tái)期，而硼替佐米僅需約1個(gè)月即可起效。2. 療效顯著。單藥應(yīng)用效果明顯，與其他藥物聯(lián)用有顯著協(xié)同效應(yīng)。3. 安全性高?？蓱?yīng)用于腎功能不全患者。4. 對(duì)干細(xì)胞損傷小。能夠?yàn)樽泽w干細(xì)胞移植患者采集足夠的干細(xì)胞。因此，含硼替佐米的方案成為MM治療的優(yōu)秀選擇。

該藥物的發(fā)現(xiàn)獲得醫(yī)藥界廣泛關(guān)注。2004年獲藥品成就獎(jiǎng) “年度腫瘤學(xué)化合物”稱(chēng)號(hào)；2006年獲制藥界最高榮譽(yù)—國(guó)際蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien），被譽(yù)為“腫瘤治療的革命，多發(fā)性骨髓瘤治療的重大進(jìn)步”。

隨著硼替佐米在MM治療中基礎(chǔ)用藥地位的逐步確立，該藥臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)大，2016年全球銷(xiāo)售額達(dá)25億美元，并連續(xù)數(shù)年位列全球抗腫瘤品牌藥銷(xiāo)售TOP10榜單，是名副其實(shí)的重磅炸彈級(jí)藥物。

硼替佐米原研品于2005年進(jìn)口我國(guó)，隨著國(guó)內(nèi)臨床對(duì)該疾病和該藥的認(rèn)識(shí)，原研品銷(xiāo)售逐年遞增，藥價(jià)格較高，患者每個(gè)療程（3周）的藥品費(fèi)用達(dá)數(shù)萬(wàn)元，是限制國(guó)內(nèi)患者應(yīng)用的主要因素。

除用于多發(fā)性骨髓瘤外，硼替佐米還于2006年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤的治療。

高品質(zhì)齊魯硼替佐米有望走出國(guó)門(mén)，惠及世界

齊魯制藥是國(guó)內(nèi)主要抗腫瘤藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，從上世紀(jì)八十年代開(kāi)始，就將抗腫瘤藥物作為主要開(kāi)發(fā)方向，歷經(jīng)三十余年，持續(xù)上市一系列重要藥物，為滿足國(guó)內(nèi)臨床亟需做出了貢獻(xiàn)。

對(duì)硼替佐米的開(kāi)發(fā)，公司一如既往地秉持高品質(zhì)仿制的理念。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，始終遵循與原研藥充分對(duì)比的原則，并對(duì)數(shù)十個(gè)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行了充分研究，綜合該藥的USP論壇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)口品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)制訂了更加嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

在該藥注冊(cè)審評(píng)期間，適逢國(guó)家藥品注冊(cè)政策大變革：大幅提升仿制藥研究要求，開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，加強(qiáng)研發(fā)現(xiàn)場(chǎng)核查等。齊魯制藥開(kāi)發(fā)的硼替佐米原料藥及制劑在通過(guò)了一系列嚴(yán)格審評(píng)和嚴(yán)格核查之后，最終獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的同時(shí)，公司正在開(kāi)展該藥的國(guó)際注冊(cè)。2017年，齊魯制藥已經(jīng)就硼替佐米注射劑向美國(guó)、歐盟提交ANDA，將陸續(xù)獲得批準(zhǔn)。

硼替佐米的開(kāi)發(fā)成功，是齊魯制藥以品質(zhì)取勝的研發(fā)理念的又一具體體現(xiàn)。未來(lái)幾年，遵循這個(gè)理念開(kāi)發(fā)的包括抗體藥物在內(nèi)的一系列重要藥物將陸續(xù)上市。這些藥物的上市，將為提高我國(guó)重要藥物臨床可及性、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)做出貢獻(xiàn)，盡到一個(gè)民族制藥企業(yè)應(yīng)負(fù)的社會(huì)責(zé)任。

文章來(lái)源：齊魯制藥公司網(wǎng)站