題記
對于替尼類藥物，幾年前就有人說“它快結(jié)束了”、“它被玩壞了”，還有許多人對它的扎堆研發(fā)~即所謂的“科研浪費”極為不滿...但事實是什么情況呢？事實是，截止今日，上市藥物幾十個，NDA十幾個，臨床III期二十幾個...如此證明，人們對它還是極為熱衷的。而更加不必多說的是，該類藥物的上市，為患者帶來的不是一點半點的福音，許多藥物顯著地延長了不同階段不同類型的癌癥患者的生存期，且提高了生活質(zhì)量，其里程碑地位是毋庸質(zhì)疑的。筆者認為更為重要的是，替尼類藥物的成功經(jīng)驗值得學習思考，如能應用到其他亟待解決的藥物研發(fā)領域，就更完美了。
癌癥發(fā)病率~形勢依舊嚴峻
2018年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)。據(jù)估計，2014年全國惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)380萬例(男性211萬，女性169萬)，相當于平均每天超過1萬人被確診為癌癥，即每分鐘有7個人被確診為癌癥。其中，30歲以下人群惡心腫瘤發(fā)病率較低，30歲以后發(fā)病率快速升高，80歲約達到高峰，之后開始下降。按發(fā)病例數(shù)排位，肺癌仍位居全國發(fā)病首位，每年發(fā)病約78萬，其后依次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分別位居男女性發(fā)病的第1位。
圖1 全國發(fā)病率前5位癌癥
“替尼類藥物”~由火熱到成熟
科研人員在尋找發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的過程中，從未停歇，各個國家與地區(qū)亦根據(jù)自身實力，發(fā)動組織過多次大規(guī)模的科研投入，如美國早年的“向癌癥宣戰(zhàn)”以及近年的“抗癌登月計劃”，等等。癌癥雖未被徹底攻克，但已有多類多種藥物被發(fā)現(xiàn)，且大規(guī)模應用于臨床，顯著延長了患者的生存期，提高了患者的生存質(zhì)量，甚至徹底被“治愈”。在這一過程中，替尼類藥物功不可沒。
第一個上市的替尼類藥物為“伊馬替尼”~“格列衛(wèi)”，臨床用于治療晚期費城染色體陽性的慢性粒細胞性白血病、晚期或轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)細胞腫瘤、Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病等等...它的上市，開啟了替尼類藥物大規(guī)模發(fā)展的浪潮，揭開了小分子酪氨酸激酶抑制劑抵抗腫瘤的序幕，絕對的里程碑式藥物！隨后，吉非替尼、厄洛替尼、達沙替尼、舒尼替尼等紛紛上市，成為了替尼類藥物品種堅實的基石。且直至今日，伊馬替尼、厄洛替尼、達沙替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、依魯替尼等，仍是年銷超過10億美元的品種(伊馬替尼2014年達到了近50億美元)；而國產(chǎn)替尼類上市藥物埃克替尼、阿帕替尼的突飛猛進，勢頭更是令人期待。
替尼類上市藥物信息列表
通過數(shù)據(jù)庫查詢，已上市藥物名稱中帶有“替尼”(tinib)的藥物，共31個；上市時間從2001年，一直延續(xù)至今；適應癥主要集中于腫瘤，其次還涉及皮膚病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾??；靶點幾乎均為熱門在研靶點；研發(fā)公司亦集中于大型制藥公司。詳情見表1。
替尼類藥物涉及的靶點通路列表
靶點研究，一直都是藥物研發(fā)的重中之重，替尼類藥物的重要靶點及通路，系統(tǒng)而繁雜，故針對已上市藥物所對應的靶點，搜索其相關信息，見表2。
替尼類上市藥物結(jié)構匯總
已上市的31個替尼類藥物，從2001年的甲磺酸伊馬替尼，到2018年的Fostamatinib disodium hexahydrate，全部為小分子化學藥物，非常值得系統(tǒng)瀏覽-推敲，化學結(jié)構見圖2。
圖2 2000年~至今，上市的替尼類藥物化學結(jié)構
感受
首先，總結(jié)上述信息主要為自我學習。其次，說說感受吧...真心感謝替尼類藥物！筆者身邊一位親人曾患有非小細胞肺癌，發(fā)現(xiàn)時已是晚期，大約是在2012年，化療后開始持續(xù)使用吉非替尼，連續(xù)使用了多年，效果真的不錯，雖然讓人遺憾的是最終還是產(chǎn)生了耐藥性，病情進一步發(fā)展，于今年3月去世。但不可否認的是，通過使用吉非替尼，大大延長了其生存時間，讓子女可以在有限的時間內(nèi)，盡可能的盡到“孝道”，客觀講，還是比較欣慰的。不過，抗癌的時間軸，還是需要我們多加努力使其縮短，畢竟人生是有限的，癌癥只有早日被攻克或?qū)⑵鋸氐鬃優(yōu)槁圆?，才能盡可能挽留我們這一生最重要且任何事物都無可替代的“情”。
文章來源：藥渡網(wǎng)
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